Für viele Strecken mit schwächerem Oberbau benötigte die Deutsche Reichsbahn in Betrieb der zweiten Hälfte der dreißiger Jahre dringend neue und leistungsfähige Güterzuglokomotiven zur allmählichen Ablösung der preußischen Gattung G 10. Mit der neuen Baureihe 46 sollte im Rahmen der bereits begonnenen Aufrüstung aber auch ein universell einsetzbarer Fahrzeugtyp geschaffen werden. Den Entwicklungsauftrag hatte das Reichsbahn-Zentralamt von dem nun für die Lokomotivbeschaffung zuständigen Verkehrsministerium im April 1937 erhalten.
Bereits im Dezember wurden die von mehreren Herstellern und vom Vereinheitlichungsbüro vorgelegten Entwürfe einer 1' D h2-Lokomotive erörtert. Die verantwortlichen Gremien entschieden sich dann aber für eine 1' E h2-Bauart, für die auch schon die Konzeptionen der Firmen BMAG und Krupp vorlagen. Die endgültige Konstruktion der neuen Baureihe 50 entstand dann bei Henschel & Sohn in Kassel.
Die Laufachse bildete zusammen mit der ersten Kuppelachse ein Krauss-Helmholtz-Gestell. Das Spiel der Laufachse betrug 125 mm, das der ersten und fünften Kuppelachse je 25 mm nach beiden Seiten. Die drei mittleren Kuppelradsätze waren fest im Barrenrahmen gelagert. Als Höchstgeschwindigkeit für die neue Lokomotive waren 80 km/h in beiden Fahrtrichtungen gefordert.
Um das Personal auch bei schneller Rückwärtsfahrt ausreichend zu schützen, entstand ein neuer Tendertyp der Bauart 2'2' T 26 mit einem Fassungsvermögen von 26 m³ Wasser und 8 t Kohle, der eine hohe und dem Profil des Führerhauses angepaßte Vorderfront erhielt. Die ersten zwölf Maschinen mit den Nummern 50 001 bis 50 012 entstanden 1938 bei Henschel und wurden bis April 1939 ausgeliefert. Auch der Serienbau lief noch vor dem Jahresende 1938 an.
An der Fertigung von insgesamt 3159 Lokomotiven der Baureihe 50 beteiligten sich 21 Hersteller im In- und im während des Zweiten Weltkriegs besetzten europäischen Ausland. Fünf weitere Maschinen mit gewölbter Feuerbüchsdecke, bestellt als 50 2773 bis 2777, wurden kurz nach der Ablieferung in 52 002 bis 006 umgezeichnet.
Bereits im November 1941 kam es im Rahmen angestrebter Einsparungen und Vereinfachungen bei der Herstellung zu ersten sichtbaren Bauartänderungen. Hierbei entfielen zunächst die Windleitbleche und Frontschürzen sowie die vorderen Seitenfenster, schließlich auch der Vorwärmer und die Speisepumpe. Damit war bald der Wandel zu den Übergangskriegslokomotiven vollzogen, der mit dem Zusatz ÜK hinter der Betriebsnummer verdeutlicht wurde. Nach 1945 verblieben der Bundesbahn rund 2500 und der Reichsbahn noch 350 Lokomotiven.